Study on the collection of the hepatoxicity and antitubercular medicines 查月芳 张广宇 李志惠 李毅 宋海亭 胡连芳[摘要] 抗结核药物在杀灭结核菌的同时,因其特殊的药理学活性使其必然对机体产生毒性,包括对代谢器官的毒性、个体差异所致的变态反应及外界各种因素的影响。临床多采用多种药物联合治疗各种结核病,多种药物的代谢均经肝脏的氧化还原结合反应,此期间易产生活化中间产物,造成肝脏损害,排泄过程易造成肝脏损害,但机理不甚明了,造成临床不能预知损害的发生,没有针对性的药物应用,所以迫切需要建立抗结核药物的肝脏损伤模型,研究常用抗结核药物致肝脏损害的机理,探讨与脂质过氧化的相关性,了解不同抗结核药物组合对肝脏损伤程度,分析抗结核药物对肝脏损害的发生、发展过程,以及药物间相互作用的规律。[关键词] 抗结核药物 脂质过氧化反应 细胞色素P450(CYP)酶 药物间相互作用 标准化疗(异烟肼、乙胺丁醇、链霉素)应用于临床之时,患者的毒性反应轻,一般情况下均可完成疗程,很少因肝脏损伤而中止疗程,但是复发率较高;随着抗结核药物的不断开发研究,更强更有力的新药(如常用的利福平、吡嗪酰胺)问世,减少了结核病的复发,可是由于药物的不良反应明显增加,造成了病情的迁延。 但是,临床在预防和治疗抗结核药物肝损伤时存在明显盲目性;表现在①不能提前预测患者发生抗结核药物肝脏损害的可能性;②没有确切可行的抗肝脏损害的药物,来减轻损害的发生、发展。所以迫切需要进一步研究药物的肝脏损害机理。药物进入体内,经肝脏复合功能氧化酶,主要是细胞色素P450(CYP)氧化或还原代谢后,与葡萄糖醛酸,硫酸等结合或经乙酰化而变为水溶性,尔后由尿液或胆汁排泄,药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物,能攻击细胞不饱合脂肪酸,产生以MDA为代表的脂质过氧化产物,通过共价结合破坏生物膜完整性及膜上受体和酶活性,改变膜的结构与抗原特异性。亲电子基是通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的巯基赖氨酸残基的氨基等亲电子基团共价结合,造成肝细胞的损伤。通常情况下这些自由基与谷胱甘肽GSH结合而解毒,或由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶清除,但当它们大量消耗,体内自由基的产生速度与清除速度失衡,将导致肝细胞中毒性损伤,老化衰亡[1]。可推测脂质过氧化反应在药物性肝脏损害中起重要作用。近年有一些关于抗结核药物肝脏毒性的多种论述,现综述如下:1异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)三药对肝脏损害的毒性分析:1.1异烟肼的代谢产物:乙酰异烟肼、肼二者直接或间接引起肝脏损害,在大剂量时除因神经损害外,肝脏损害亦较为明显。Mitchell 等[2,3]提出异烟肼的代谢产物乙酰肼一部分在P450酶催化下形成活性中间体(乙酰偶氮或乙酰正离子和乙酰游离基)可与肝细胞内的大分子共价结合,或与GSH共价结合破坏肝细胞;另一部分继续水解成肼,肼可以直接与肝细胞发生过氧化反应,引起肝脏损伤。当同时存在P450酶诱导剂时,异烟肼的代谢产物、活性中间体在单位时间内明显增加,使肝脏毒性明显增大。异烟肼在体内代谢方式,主要在肝脏与乙酰基结合而灭活,乙酰化过程必须有乙酰转移酶参与,N-乙酰转移酶受遗传基因所控制;日本砂原芪一[4]根据扩散法的结果认为异烟肼所表现的遗传性状,是由快速(I)慢性(i)两种常染色体的对立基因支配,(I)为快速型,(i)为缓慢型,中间型为杂合子(Ii);董启权[5]认为异烟肼肝炎中86%为乙酰化快者,而中国人大部分属于快型及中间型,而慢型仅占5-20%,所以因利福平肝药酶的影响提出异烟肼与利福平不宜合用。另外也有人认为乙酰肼形成越快,它变为二乙酰肼速度也快,消除速度也快,快慢乙酰化者消除同样多的乙酰肼,所以认为快慢乙酰化者有同样的肝毒性;Runge等[6]观察到肼、苯乙肼、肼苯酞嗪对大鼠肝脏、肾脏的毒性与P4502E1介导氧化反应产生的自由基有关,其中肾脏表达P4502E1为著,损害亦比肝脏明显。1.1.1利福平因蛋白结合率高,存在药物的肝肠循环而延长了药物的半衰期,同时竞争性抑制胆红素的排泄,利福平易致变态反应,所以其本身即是肝脏毒性药物,可致黄疸和肝细胞坏死,黄疸发生率达5-7%[7]。单药时较异烟肼的肝毒性大;另外利福平具有诱导肝脏细胞色素P450的作用,加重合用药物的毒性或促进与之合用药物的排泄,降低其疗效。王建刚等[8]研究利福平诱导P450酶,使异烟肼的代谢加快,乙酰肼的浓度增加,继而大量肝脏毒性物质与生物膜发生脂质过氧化,损害线粒体膜上的Ca2+-ATP酶,使细胞内及线粒体内Ca2+过多,影响ATP的代谢,导致肝细胞变性坏死。1.1.1.1吡嗪酰胺的肝脏毒性,早在它发现的初期就为人们所认识,每日一次口服不能耐受,而改为分次口服,疗程亦缩短。因其为半杀菌药,所以经常要与异烟肼、利福平合用,更增加了抗结核治疗过程中的肝毒性的发生。李汝安等[9]报道:应用含异烟肼、利福平方案抗结核治疗致肝损害率为25.8%;杨洪芹等[10]报道:应用含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案抗结核治疗组,肝损害发生率高于应用异烟肼、利福平方案治疗组;方毅敏等[11]观察531例初治结核病患者执行含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案后出现肝损害231例,肝损害率高达43.5%。2药物代谢及相互作用的分子机制与肝毒性增加的关系 药物的生物转化一般均在肝脏中进行,通过肝脏的第一时相:氧化、还原、水解反应;第二时相:结合反应,然后排出体外。生物转化中最重要因素有:遗传多态性、与其它药物合用、疾病和年龄,这些因素可影响药物的有效性、药理作用和毒性。2.1细胞色素P450(CYP450)酶的遗传多态性:指不同基因型导致 的病人个体间药物生物转化的差异,这种不同与可遗传的常染色体的隐性特征有关,其代谢药物的能力明显不同,可分为快代谢型和慢代谢型,表现的毒力亦有不同。外源物进入体内,因CYP450代谢活性不同及CYP450各家族敏感程度的差异,使CYP450的活性和表达受到不同程度的影响;近年来可通过分子诊断学(如分子探针)实验方法鉴定受影响的CYP450同工酶的种类,精确了解外源物在代谢过程中对CYP450的调控方式;CYP2E1在人及啮齿类动物中主要参与乙醇、丙酮、氯仿等小分子化合物的代谢,可被乙醇等小分子化合物诱导[12]。目前对于药物性肝炎研究最多的为CYP2E1,因为它能在药物代谢过程中活化中间代谢产物或产生一些毒性产物,如亲电子基、自由基、氧基等与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸等)共价结合或造成细胞膜与细胞器的脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死。戴宁等曾报导高脂饮食性或酒精性脂肪肝大鼠模型的肝脏细胞中,有显著的CYP2E1表达[13,14]。推测在抗结核药损伤的肝脏细胞中可能亦有显著的CYP2E1表达。2.1.1抗结核药物相互作用与毒性关系:改变药物生物转化反应最常见的两种原因是药物对CYP酶的诱导和抑制。酶的诱导和抑制数量有个体差异,诱导剂的剂量,具体的年龄,基因型,合用的诱导或抑制剂,以及肝脏功能都对其有影响。酶的诱导可增加生物转化率,从而降低药物的浓度。诱导:当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺激合用药物的生物转化时即发生诱导,但诱导剂对特定CYP酶有专属性。有时,一种药物除可对其它药物产生诱导作用外,也可诱导自身的生物转化。利福平是肝脏和肠中CYP3A4酶的诱导剂,可促进合用药物的排泄,多数条件下需增加与之合用药物的剂量,如:环孢素、口服避孕药和法华令。诱导作用可在治疗的头两天内出现,但通常合成新的酶需要一周多时间,此时可产生最大疗效,诱导作用的起始时间也由药物的t1/2决定,当诱导药物被人体清除和肝酶作用改变时,诱导作用即可逆转。抑制:最常见的抑制作用是竞争性抑制,发生在两种药物以上药物竞争同一种酶时,其临床意义主要由药物的相对浓度和其它多种特异性因素决定。药物可与酶的血红素结合部位进行可逆或不可逆结合,从而抑制其它药物与之结合。当某种药物通过CYP酶代谢为可与酶结合并使其功能不可逆地丧失的活性代谢物时,即可发生抑制,如:环丙沙星、依诺沙星可抑制CYP1A2酶,此酶为茶碱的代谢酶,所以二者合用时,可降低茶碱的清除率。还有一些药物经CYP酶代谢活化后成为抑制性化合物,再与CYP酶形成相对稳定的复合物,使细胞色素处于一种非活性状态,如红霉素可抑制CYP3A4,也可降低茶碱的清除率,均因为茶碱的代谢酶为CYP1A2和CYP3A4。潘淳等[15]研究了异烟肼对利福平体内药物动力学影响,得出异烟肼对利福平不存在药物间药动学不良交互影响。异烟肼、利福平合用毒性增加为利福平的诱导活性所致。2.1.1.1抗结核药物肝脏毒性的风险因素:前面提到快慢乙酰化型有人种和地区差异,造成药物代谢的毒性不同,此与基因型有关,特定的基因型可造成药物毒性风险的不同;另外年龄、性别、遗传、营养状态、急慢性肝病,能诱导细胞色素P450酶的药物或食物,以及接触毒性物质(如:乙醇、烟草、环境中的有害物质,如:杀虫剂、油漆、合成材料)的时间等,对该酶的活性有很大影响[16]。70年代以来,人们发现在炎症和感染时一些药物的代谢受到明显影响,如流感患者,茶碱的消除率明显减慢,而机体在炎症和感染引起的急性期反应中,一些细胞因子如:白介素-1(IL-1)IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素INF-r等明显升高,三者在免疫调节、抗肿瘤和治疗病毒性肝炎方面正较广泛应用,因此他们对细胞色素P450酶水平的改变受到广泛关注,不同的细胞因子对P450 酶的调节作用亦有不同特点[17]。在健康志愿者中证实,通过注射内毒素(LPS)造成内毒素血症(即全身性炎症反应),血浆中细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等明显升高;同时几个P450酶的“探针药”安替比林、环乙烯巴比妥,氨茶碱等的代谢速度明显减慢,并且在男女无性别差异[18]。所以,抗结核药物应用过程中,应注意各种因素对其代谢的影响,避免肝脏毒性的发生。3减轻或阻止抗结核药物肝脏毒性的可能性研究概况:据报道:已有充分证据说明:DNA,RNA和蛋白质翻译水平及AhR对基因的调控均能影响CYP450的表达,不同调控机制所引起的作用与CYP450同工酶种类、外源药物的性质有关[19]。谷胱肝肽(GSH)的活性巯基有重要的细胞生化作用,能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用,具有解毒、改善能量代谢、清除自由基对人体的损害;药物性肝损害时体内GSH的含量普遍降低,GSH的缺乏又使肝细胞对氧自由基及其他外源性物质的清除能力降低,加重肝细胞损害[20]。目前,解毒、保护肝细胞膜、抗自由基药物联用已在临床推广,疗效肯定。4前展:通过抗结核药物代谢的基因转录水平的研究,将更加明确由于个体差异造成的肝脏毒性反应,及有针对性地应对抗结核药物引起的肝脏脂质过氧化反应;同时在新的抗结核药上市之前,即可确定其生物转化的相关酶,由此可预测药物及药物间相互毒性、诱导及抑制关系,并能确定遗传因素在特殊药物代谢中的作用。这将为临床抗结核药物合理用药指明方向。参考文献1 赵保路. 氧自由基和天然抗氧化剂. 科学出版社: 2001,79-80.2 Mitchell JR, Thorgeirsson UP, Black M, et al. 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Drug Metab Dispos, 1996, 24(7): 734-735.7 陈新谦主编: 新编药物学, 第13版, 人民卫生出版社, 北京, 1992: 3-4.8 王建刚 王淑英 赵建龙等. 利福平增加异烟肼肝毒性的机制探讨. 洛阳医专学报,1999, 17(1); 11-13.9 李汝安, 周庆新, 石桂芬, 等. 利福霉素类药物对肺结核病HBVM阳性者肝功影响, 中国防痨杂志. 1995; 17(4): 172-174.10 杨洪芹, 安永茂, 李树旺. 抗结核药物致肝功能异常51例分析. 中国防痨杂志, 1994; 16(3): 136-137.11 方毅敏, 陈志成, 潘四珍. 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺对结核病患者肝功能的影响. 实用医学杂志,1997, 13(9): 609-610.12 李靖涛, 张明磊, 等. 细胞色素P4502E1基因在肝脏疾病中的意义[J]. 临床肝胆病杂志, 2001, 17(2): 67-68.13 戴宁, 曾民德, 邱德凯, 等. 酒精性脂肪肝肝细胞色 P4502E1的表达与氧化与氧化抗氧化的关系[J]. 中华消化杂志; 1999, 7(2); 104-105.14 戴宁, 曾民德, 李继强, 等.非酒精性脂肪肝肝细胞色素P450цE1的表达与氧化抗氧化的关系[J]. 中华肝脏病杂志, 1999, 19(5): 312-313.15 潘淳, 邓立东, 邓航等. 异烟肼对利福平的药动学影响. 中国药师; 2003, 6(2): 69-71.16 方新华, 杨东亮, 等. 细胞色素P450与药物所致的肝损伤[J]. 肝脏, 2001, 6(1)43-44.17 吕慧, 宋述强. 细胞因子与细胞色素P450. 海峡药学[J] 13 No. 3 2001: 1-3.18 Liu J, Sendelbach LE, Parkinson A, Klassen CD, Endotoxin preteatment protects against the hepatotoxicity of acetaminophen and Carbon tetrachloride: role of cytochrome P450 suppression. 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查月芳 刘朋冲 李欣(050041 河北省胸科医院 呼吸结核内科)关键词: 糖尿病 肺结核 糖尿病与肺结核关系密切,糖尿病患者发生肺结核的患病率要高出一般人群3-4倍[1],糖尿病人的代谢紊乱,营养不良,免疫功能损害是其易并发肺结核的主要原因[2],结核感染又加重了糖尿病的代谢紊乱。现总结我院2000年以来58例糖尿病合并肺结核的病例,分析其特点,总结经验。1、对象与方法1.1 一般资料 我院2000年来,经胸片、CT初步诊断,经痰涂片、肺泡灌洗液找见抗酸菌,或纤支镜咬检病理证实;58例糖尿病合并肺结核的病例中男性36例,女性22例,平均年龄为45岁,无其他慢性消耗性病史。院外疑为肺癌、肺炎、肺化脓症均未确定肺结核。1.2 症状与体征 58例糖尿病合并肺结核的病例入院时均有不同程度的咳嗽、咳痰;42例伴有午后发热,其中21例为高热;8例伴有咯血、2例为大咯血;3例伴有轻度胸闷、胸疼。1.3 X线及CT表现 21例为大片状、云雾状改变,4例为干酪性肺炎表现,可见小的虫蚀样透光区改变;11例为球状、团块样密度增高阴影,边缘模糊;空洞形成26例,其中2例有小液平,内壁光滑。1.4 支气管镜下表现 有12例病人接受气管镜检查,10例支气管黏膜充血、水肿,伴有糜烂、溃疡6例;支气管内膜可见白色脓性分泌物2例 ,12例病人中有4例可见白色干酪坏死物附着。1。5 实验室检查 痰涂片抗酸染色阳性39例,纤维支气管镜刷检阳性6例,咬检组织病理特殊染色阳性4例。空腹血糖大于15mmol/L为 43例,合并酮症酸中毒6例。OT实验8例一般阳性,13例弱阳性,余为阴性。2 结果 胸片动态观察:胸片阴影吸收延迟,尤以年龄大于50岁的病人居多;临床症状:咳嗽、咳痰、发热、咯血症状不易控制,症状易反复;糖尿病控制:血糖波动较大,不易控制;药物毒性:胃肠道反应明显,易合并肝肾损伤。3 讨论研究发现,细胞免疫在糖尿病和肺结核的发生、发展中起着重要作用[3],愈来愈重视T淋巴细胞介导的免疫增强和细胞毒作用,尽管免疫增强和免疫杀伤对结核杆菌的繁殖或扩散有抑制和破坏作用,但它同时也可损伤正常胰岛组织和肺组织,这也是糖尿病易继发肺结核的重要原因之一。糖尿病人代谢紊乱、营养不良、免疫功能损害是易并发肺结核的主要原因。淋巴细胞介导的特异性杀伤和免疫增强作用,可通过几种方式完成[4],一方面CD3细胞在被外来抗原刺激后,发挥有效的细胞介导的免疫杀伤作用,直接破坏靶细胞;另一方面,CD4细胞在被外来抗原致敏后,产生一些淋巴因子,诱导T细胞、B细胞和巨噬细胞的增殖。有研究表明,糖尿病患者、糖尿病合并肺结核患者以及肺结核患者外周血CD8细胞均明显高于正常人,CD8细胞的升高,其细胞毒作用再结合白介素-1(IL-1)可直接损伤胰岛细胞,尤其在Ⅰ型糖尿病的发生发展中起重要作用[5];作用于肺靶器官时,联合结核杆菌的索状因子(cord factor),直接破坏肺组织,导致干酪样坏死及空洞形成[6]。糖尿病患者肺泡巨噬细胞HLA-Ⅱ类抗原mRNA的表达降低,导致巨噬细胞HLA-Ⅱ类抗原的表达减少,从而导致巨噬细胞识别和提呈能力的下降是引起糖尿病患者好发肺结核的原因之一。肺泡巨噬细胞是人肺泡腔内的主要细胞成分,在肺局部的抗感染中发挥着重要作用,反映了肺局部的免疫活性状态;除直接杀伤外,主要通过表达HLA-Ⅱ类抗原来帮助Th细胞识别异常抗原物质而激活细胞和体液免疫应答,在HLA三类抗原中,其中HLA-DQ的作用更大[7]。通过上述病例分析我们总结如下:3.1糖尿病合并肺结核临床及胸部影像学特点:在糖尿病合并肺结核病人有临床症状表现的多见,一般易出现咳嗽、咳痰、低热表现,盗汗乏力亦时有发生,时有咳痰带血表现。胸片多呈大片状密度增高影,呈浸润型改变,范围广,常侵犯多个肺野、干酪改变多见、排菌量高,播散明显,形成空洞几率高,传染性强,常易于肺炎、肺化脓症表现混淆,时有团块状改变与肺癌不易区别,这与糖尿病合并肺结核易形成干酪团有关。3.2糖尿病合并肺结核诊断特点:糖尿病临床确诊,伴有午后发烧,同时有胸部影像学改变,首先想到糖尿病合并肺结核的可能,同时需积极排除肺炎及其他特殊细菌感染,如:霉菌、克雷伯氏菌、军团菌的可能;OT实验在这组病人常常不典型,尤其老年病人;多次查痰抗酸染色,普通菌、真菌培养;纤支镜刷检、咬检是确诊的金指标;及时注意洞察胸片的演变情况,尽早确诊。3.3糖尿病合并肺结核的治疗:当糖尿病与肺结核并存时,糖尿病对肺结核的不良影响要大于肺结核对糖尿病的影响,所以治疗中首先要控制好血糖,这是控制肺结核的关键。对于轻型糖尿病并发肺结核患者,可予联合磺脲类、双胍类治疗。对Ⅰ型及中重度Ⅱ糖尿病合并肺结核患者,首先应用胰岛素,争取短时间内尽快控制血糖,以促进结核病灶的好转,胰岛素用量必须个体化。当结核病的急性期度过后,血糖控制平稳,可逐渐减少胰岛素用量,根据胰岛功能酌情加用口服的降血糖药物,停用胰岛素。另外,糖尿病易合并周围神经炎、糖尿病肾病、脂肪肝及免疫功能的减低,积极观察药物不良反应、毒性非常关键,一旦出现,即可停用相关药物。积极监测肝肾功能,调整用药。双向免疫药物治疗在此类病人具有较好疗效。总之,糖尿病合并肺结核尽量做到早诊断、早治疗,积极减少并发症,良好控制糖尿病,加强营养,合理选用抗痨药物组合,以防止药物毒性发生。[1]林松柏,沈梅,孙西玲等.上海市肺结核患者并发糖尿病的流行病学特征,中华结核和呼吸杂志,1998,21(8):504-506[2]蒋国彦主编.实用糖尿病学.第一版.北京人民卫生出版社,1992:277-279[3]李秀钧,董砚虎,程丽霞,等.糖尿病的研究进展-第十六界国际糖尿病联盟大会纪要.中华内分泌代谢杂志,1998,14(2):72[4]Charles R,Mackay.T-cell memory:the connection between function ,pheuotype and migration pathways.Immunology Today,1991,12(3):6[5]陈灏珠,主编.内科学.第4版.北京:人民卫生出版社,1997.719[6]武忠弼,主编.病理学.第3版.北京:人民卫生出版社,1992.241[7]BRAY D,SQUIRE S,BAGDADES E, et al.Alveoloar macrophage populations are distorted in immunocompromised patients with pneumonitis [J].Eur Respir,1992,5(10):545-552作者简介:查月芳 39岁 硕士 河北省胸科医院 结核内科地址:石家庄市胜利北大街 372号
查月芳2 刘芳1 李力1 张磊1包玉倩1 贾伟平1 项坤三1(1.上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,上海市糖尿病临床医学中心,上海市糖尿病研究所,上海,200233;2.河北省胸科医院 050041;)[摘要] 目的 分析2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(NAFLD nonalcoholic fatty liver disease)的临床特点及其相关因素。方法 在279例资料完整的2型糖尿病患者中用B超检查筛选NAFLD。比较合并NAFLD (NAFLD+组,N=101)与不合并NAFLD(NAFLD-组,N=178)的2型糖尿病病人之间的临床特征及血糖、胰岛素敏感性、血脂、肝酶等代谢指标的不同,并分析影响NAFLD的因素。结果1. NAFLD+组的体重指数(BMI)、腰围(WC)、甘油三脂(TG)、谷丙转氨酶(GPT)、C反应蛋白(CRP)、空腹C-p和血尿酸(Ua)水平均高于NAFLD—组(p肝炎(NASH),而非酒精性脂肪性肝炎则是(NAFLD)最严重的形式,也是一种进行性的纤维化病,它引起的肝硬化和因肝病死亡的发生率在近 10年分别在 20%和12%以上,NAFLD相关的肝硬化可以发展成亚急性肝衰竭、肝细胞癌。所以研究其机制,阻止其发生发展破在眉睫。2型糖尿病的病理生理学基础为外周胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足,目前大量关于胰岛素抵抗的研究表明:胰岛素抵抗与NAFLD关系密切,它是独立于体重指数及脂肪分布类型以外的相关因素,被认为是NAFLD发病过程中最重要的病因和表现之一。NAFLD 在肥胖和 2 型糖尿病患者中的发病率约 25%~75%[1]。分析2型糖尿病的代谢紊乱相关因素及与NAFLD的相关性,将有助于了解2型糖尿病病情发生、发展的各种促发因素作用机理,对疾病进行早期干预和阻抑意义重大。对象与方法一、研究对象 来自上海市第六人民医院2007 年1月27日至2007年5月12日的住院病人。279例病人均符合世界卫生组织(WHO)1999年2型糖尿病的诊断标准,依照中华医学会NAFLD的诊断标准,通过肝脏B超检查,并排除其他引起脂肪性肝病的原因,如病毒性、药物性、自身免疫性肝炎、或饮酒(折合酒精摄入每周40g)的患者所致等,及合并严重的心、肝、肾疾病的病人,其中101例被诊断为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。将B超鉴定合并NAFLD的这101例2型糖尿病病人作为脂肪肝组,178例未合并NAFLD的2型糖尿病人作为非脂肪肝对照组,进行比较和分析。二、测定项目与方法1一般资料 询问病人的年龄、糖尿病病程等并登记,测量血压及身高(m)、体质量(Kg),据此计算体重指数(BMI)= 体重(Kg)/ 身高(m2);同时测量腰围(WC),方法:立位,双腿分开与肩同宽,在肋弓下缘于髂嵴连线的中点用皮尺围绕一周,单位用cm表示。2 每位患者皆做腹部B超检查,B超机型使用意大利百盛公司DU8型Technosmpx仪器。B超诊断NAFLD标准:肝内回声细密,深部回声不同程度衰减。3生化指标测定:受试者均禁食8小时后,次晨空腹采静脉血。利用氧化酶法测定空腹血糖(FPG),采用Olympus AU2700 型全自动生化分析仪、酶法测定血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等血脂水平和肝肾功能;超敏C反应蛋白(CRP)用免疫比浊法测定;用高效液相法测定HbA1c;真胰岛素采用美国 Linco公司试剂盒,用放射免疫法进行测定。三、统计学处理 采用 SPSS 13.0软件进行统计分析,计数资料采用X2 检验, 计量资料方差齐采用 Student t 检验,方差不齐采用willconxon秩和检验;行Spearman单因素相关性分析,主要危险因素行多元逐步Logistic回归分析,截点用工作者特征曲线(ROC)分析。以PWC。在校正年龄、病程、CRP、HbA1c等因素后,BMI、FC-p、Ua、GPT仍可进入方程,可能是脂肪肝的主要危险因素。五、对于计数资料(性别、大血管病变),进行了卡方检验,两组间无显著性差异。六、危险因素的截点分析 对于上述与NAFLD相关的主要危险因素进行工作者特征(ROC)曲线分析,发现主要危险因素之中,曲线下面积(AUC)达到有统计意义的指标有:BMI (AUC=0.686,P
非酒精性脂肪性肝病发病机制非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty liver disease, NAFLD)被认为是代谢综合征在肝脏中的表现, 后者包括内脏性肥胖、胰岛素抵抗(insulinresistance, IR)、血脂异常及高血压病.。有一部分NAFLD患者可进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis, NASH). 虽然这一具体过程尚不清楚, 但目前认为NASH以脂肪浸润、肝细胞损害、炎症和纤维化为其特征。 2型糖尿病的胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的发生密切相关。1 导致肝脏中脂肪沉积的因素以甘油三酯(triglycerides,TG)为主的脂肪在肝内沉积是发展为NAFLD和NASH的绝对必要条件, 远距离产生的内分泌激素(如胰岛素)以及局部产生的激素和细胞因子共同调控着肝脏的脂肪代谢。2 肝细胞脂肪超负载的损害机制细胞中的脂肪超负载(fat-laden)可引起各种直接或间接的脂毒性作用. 代谢调节异常、线粒体损害和氧化应激损伤肝细胞, 并引发基因表达异常, 最终导致炎症反应和细胞死亡。3NASH中的炎症和纤维化除了肝细胞损害外, 炎症和纤维化也是从脂肪变性过渡到脂肪性肝炎的重要特征. 在慢性肝病患者中, 肝脏炎症是肝纤维化发生发展的独立危险因素. 因此细胞损害, 炎症和纤维化三者之间关系密切.。
糖尿病宣教资料一、糖尿病定义:人体血液中含有一定浓度的葡萄糖,称为血糖,血糖是提供给人体主要能量来源。正常情况下保持平稳,在3.9~7.0mmol/L。食物中的葡萄糖经胃肠吸收后在体内胰岛素的作用下,供给细胞能量。在失控情况下引起糖尿病。二、糖尿病分类:1型糖尿病:由于制造胰岛素的胰腺细胞被体内产生的相关抗体破坏,胰腺产生很少或完全不产生胰岛素,需要每天注射胰岛素来维持生命,任何年龄均可发病,但多见于儿童、青少年,起病较急 ,糖尿病典型症状三多一少较为明显。2型糖尿病:胰腺能制造胰岛素,但效能降低,即使有较高浓度,也不能充分发挥作用,血中葡萄糖不能被利用,而在血中聚集,血糖便升高,多见于老年及肥胖者,起病较缓慢,三多一少症状轻微,甚至无症状。临床表现:经常感觉口渴,喝大量水。容易感觉饥饿,吃的多。多尿而且夜尿频繁。体重减轻。其他:经常感疲乏无力,易感染,感染后不宜恢复,皮肤烦躁,瘙痒,性功能障碍,视力模糊,溃疡伤口不宜愈合。许多糖尿病病人可以无症状,通过检测定诊。三、糖尿病酮症酸中毒:以高血糖、酮症和酸中毒为特征的糖尿病急性并发症,多见于1型糖尿病,但也可发生于2型糖尿病。尿糖、尿酮: 呈阳性或强阳性血糖:16.7-33.3 mmol/L血酮:4.8 mmol/L 左右血液pH值:低于 7.35临床症状:早期多饮乏力,脱水肌肉酸痛腹部不适深而快的大呼吸,呼气有“烂苹果”味神志改变,烦躁、淡漠、迟钝、嗜睡、痉挛,直至昏迷感染胰岛素应用不当腹泻、呕吐暴饮暴食严重疾病创伤、手术酗酒妊娠分娩四、糖尿病高渗性昏迷:多见于老年2型糖尿病患者常先有多尿,多饮,但食欲反而减退,以至于常被忽视患者失水随病程进展逐渐加重,出现嗜睡、幻觉、癫痫状抽搐,最后陷入昏迷。来诊时常已有显著失水甚至休克,无酸中毒样大呼吸。本症病情危重,并发症多,死亡率可达40%,故强调早期诊断和治疗早期症状:常常无明显症状,一般表现多尿,疲倦,口渴,以后渐渐表现为表情淡漠,迟钝后期:严重脱水、嗜睡,甚至昏迷诱因:暴饮暴食合并感染或大量甜饮料漏服药物外伤、感染、手术等应激状态所有原因引起的脱水五、糖尿病低血糖:血糖:<50mg/dl(2.8 mmol/l )预防糖尿病低血糖方法:按时进食,生活规律不可随便增加药量每次用胰岛素均应仔细核对剂量运动量恒定常测血糖随身带糖果、饼干以备用随身携带病人急救卡六、糖尿病大血管并发症:下述症状提示你可能患有周围大血管病变:间歇性跛行双腿或双手发冷足背动脉搏动减低、甚至消失双腿尤其是脚在休息时也会疼痛皮肤苍白,或紫黑色糖尿病肾病:糖尿病特有的一种肾病持续高血糖会对肾小球内的血管产生损害早期没有症状,但肾脏的清除能力会不断减退随着疾病进展,最终发展为肾衰竭七、糖尿病微血管病变:视网膜病变白内障青光眼八、糖尿病神经病变:病程25年左右的患者发病率高达50%长期高血糖对神经细胞和其营养血管有直接破坏作用糖尿病饮食注意:避免食用油炸、油煎的食物膳食纤维摄入量: 20-35克纤维素/每天九、饮食治疗中感到饥饿难忍怎庅办?可溶性纤维:如燕麦、水果不溶性纤维:如豆皮、谷类麸皮病情改善后饥饿感会随之减轻适应几天后饥饿会慢慢减轻多吃低热量、高容积的食品 少量多餐用粗杂粮代替精细粮将口味变清淡,会降低食欲十、糖尿病治疗误区:
糖尿病病人(多为2型糖尿病)在发病的初期症状一般较轻,有的表现口干、多尿,其他无任何不适,所以多数人认为用点药物就不用介意了,殊不知未控制良好的高血糖,正在侵蚀你各个脏器的微循环、血管、神经,造成潜移默化的影响,多年后会出现心脑血管疾病、眼睛、肾脏损伤、周围神经血管病变、下肢坏疽等等令人伤痛的结果,对个人、家庭、社会造成不可估量的损失。 对于糖尿病病人来说,过度的轻视和沮丧均是不可取的,在得知病情后要成为管理好自己的医生,长期持久坚持下去,糖尿病管理的五驾马车是成为这样医生的条件。1,药物治疗:血糖失控明显或已出现并发症及早选择胰岛素治疗;如已有心肝肾基础病变同样尽早选择胰岛素治疗,轻度糖尿病病人经饮食控制及运动锻炼未能达标则可选择口服药物治疗,但须定期内分泌门诊复查及时调整治疗方案,要知道一次或两次的指尖血糖不能说明治疗效果,需三月一次的糖化血红蛋白来定论。2运动锻炼:做为一名糖尿病病人要养成运动锻炼的良好习惯,运动锻炼可起到降低血糖,提高胰岛素敏感性的好处,餐后的锻炼可以减少药物的用量。3自我检测:糖尿病病人要学会自我监测血糖,根据血糖的情况调整进食量和食物品种的合理选择,在患其他疾病的同时更要积极的检测,了解血糖变化,对疾病的痊愈提供了保障。在必要的时候可进行药物的调整和更换。4饮食控制:糖尿病病人要对自己的进食量进行估算,来决定每日的饮食,必要时在医院的营养师的调配下进食,超重的病人要及时减重,合理膳食才能控制好血糖。5糖尿病病人心理治疗:糖尿病病人因患病而造成心理不良压抑不占少数,作为病人要知道糖尿病是可防可控可治之病,控制好了,与正常人无异,同时糖尿病病人自己就成为一个合格的营养师及健康专家。总之,将以上五方面做好,再与内分泌专家经常沟通,控制糖尿病指日可待。
肺结核病的发生、发展、演变、预后与很多因素有关,如:机体免疫、合并症、肺内基础病变、营养状况、年龄等等,其中肺结核病合并糖尿病、人类免疫缺陷综合症、肝炎、矽肺疾病对结核病的诊断、治疗有密切相关性,积极控制合并症对肺结核病的治疗意义重大。第一节 矽肺矽肺是由于长期吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的以肺部弥漫性纤维化为主的疾病,影响肺功能,危害严重的职业病。矽肺最易合并肺结核,肺结核是矽肺患者常见的死亡原因之一。一、发病机制与肺结核的关系[1]:石英粒子被肺泡巨噬细胞吞噬后损伤了溶酶体膜,增加了细胞膜的通透性,导致细胞崩解死亡,并释放出石英微粒,其又被其他巨噬细胞再吞噬、再破坏,如此反复,导致大量巨噬细胞死亡;同时崩溃的巨噬细胞释放致纤维化因子,促使肺纤维化发生。肺结核病主要以细胞免疫为主,结核菌进入肺泡,首当其冲就是巨噬细胞的吞噬,巨噬细胞的活力对结核病的限制,防止其扩散起重要作用;当长期机体接触石英粒子必将消耗大量巨噬细胞,导致结核病不易控制和扩散。二、矽肺合并肺结核早期易误诊:1、临床症状和体征早期易于矽肺相混淆,矽肺常见症状与结核病类似:咳嗽、咳痰、针刺样胸疼、气短,晚期有高热、持续性呛咳、反复感染出现大量脓性痰、气胸。均可出现限制性通气功能障碍。2、矽肺合并肺结核与肺结核的鉴别诊断:2.1 矽肺结核与矽肺早期融合、血行播散型肺结核的鉴别:矽肺早期胸片表现呈现双肺中下小粟粒性阴影,与粟粒性肺结核不易区分,但矽肺粟粒性阴影,密度高、边界清呈暴雪状;结核阴影密度低、边界模糊。矽肺粟粒性阴影进展,密集融合呈双翼或腊肠状大阴影;结核粟粒样阴影大片融合后易形成液化、空洞。肺门淋巴结肿大三者均可出现,矽肺呈对称样肿大多见,常见蛋壳样钙化;肺结核不对称肿大多见,易形成管路播散,时合并有血行播散;临床有高热,CT片见两肺多发结节,上肺野结节影多见,且大于下肺野,部分结节可钙化。 2.2 矽肺结核团块与单纯三期矽肺的鉴别:矽肺结核团块的X线特点是团块较大,密度并不均匀,边缘模糊,局部胸膜反应明显,团块与侧胸壁之间与胸膜可粘连成片,团块形态多形易变,发展快,易出现空洞。而单纯三期矽肺融合团块,长呈所谓的“八字行”、“发辫型”、“腊肠型”等,一般多见两肺上部呈对称性分布,团块密度高、均匀,轮廓清楚,团块周围多可见代偿性气肿。 2.3 矽肺结核空洞与矽肺空洞、肺结核空洞的鉴别:矽肺结核空洞的X线特征为空洞巨大,洞壁凹凸不平,往往有乳头状突出,是由于肺组织干酪坏死与矽肺纤维组织液化过度不一致的结果。洞腔也成多房性,空洞侧或对侧肺野常有支气管播散灶。矽肺引起的缺血性空洞,空洞腔很小、内壁厚,无支气管播散灶。矽肺合并肺结核易出现合并症、咯血、呼吸感染、气胸、肺心病、呼吸衰竭。三、职业史是确诊的关键:当双肺呈现弥漫性粟粒样、结节样、网织样改变时,首先明确职业性粉尘接触史,同时须除外矽肺合并肺结核病可能,以免延误治疗。四、矽肺是进行性疾病,已形成纤维化病变难以逆转,合并肺结核病后更是雪上加霜,病人的治疗非常棘手。所以矽肺合并肺结核以早发现、早治疗、尽早脱离粉尘作业环境,动态观察矽肺合并肺结核的迹象,早期预防、治疗为主治疗矽肺的药物有克矽平,其具有保护肺泡巨噬细胞免遭石英毒的作用;另有汉防已甲素,其具有明显的抑制矽肺胶原的形成,并对已形成的胶原有一定松懈作用。抗矽肺药物与抗结核药物同时应用,必将增加药物的毒性,用药时应慎重加减。 第二节 糖尿病糖尿病与肺结核关系密切,糖尿病患者发生肺结核的患病率要高出一般人群3-4倍[2],糖尿病人的代谢紊乱,营养不良,免疫功能损害是其易并发肺结核的主要原因[3],结核感染又加重了糖尿病的代谢紊乱。当糖尿病与肺结核并存时,糖尿病对肺结核的不良影响要大于肺结核对糖尿病的影响,所以治疗中首先要控制好血糖,这是控制肺结核的关键。对于轻型糖尿病并发肺结核患者,可予联合磺脲类、双胍类治疗。对Ⅰ型及中重度Ⅱ糖尿病合并肺结核患者,首先应用胰岛素,争取短时间内尽快控制血糖,以促进结核病灶的好转,胰岛素用量必须个体化,据空腹血糖的变化,随时调整用量。同时糖尿病合并肺结核患者在抗结核治疗过程中易出现肝肾损伤,加速糖尿病肾病的出现,积极监测肝肾功能,调整用药。双向免疫药物治疗在此类病人具有较好疗效。一、 发病机制:研究发现,细胞免疫在糖尿病和肺结核的发生、发展中起着重要作用[4],愈来愈重视T淋巴细胞介导的免疫增强和细胞毒作用,尽管免疫增强和免疫杀伤对结核杆菌的繁殖或扩散有抑制和破坏作用,但它同时也可损伤正常胰岛组织和肺组织,这也是糖尿病易继发肺结核的重要原因之一。糖尿病人代谢紊乱、营养不良、免疫功能损害是易并发肺结核的主要原因。1、 淋巴细胞介导的特异性杀伤和免疫增强作用,可通过几种方式完成[5],一方面CD细胞在被外来抗原刺激后,发挥有效的细胞介导的免疫杀伤作用,直接破坏靶细胞;另一方面,CD细胞在被外来抗原致敏后,产生一些淋巴因子,诱导T细胞、B细胞和巨噬细胞的增殖。有研究表明,糖尿病患者、糖尿病合并肺结核患者以及肺结核患者外周血CD细胞均明显高于正常人,CD细胞的升高,其细胞毒作用再结合白介素-1(IL-1)可直接损伤胰岛细胞,尤其在Ⅰ型糖尿病的发生发展中起重要作用[6];作用于肺靶器官时,联合结核杆菌的索状因子(cord factor),直接破坏肺组织,导致干酪样坏死及空洞形成[7]。2、糖尿病患者肺泡巨噬细胞HLA-Ⅱ类抗原mRNA的表达降低,导致巨噬细胞HLA-Ⅱ类抗原的表达减少,从而导致巨噬细胞识别和提呈能力的下降是引起糖尿病患者好发肺结核的原因之一。肺泡巨噬细胞是人肺泡腔内的主要细胞成分,在肺局部的抗感染中发挥着重要作用,反映了肺局部的免疫活性状态;除直接杀伤外,主要通过表达HLA-Ⅱ类抗原来帮助Th细胞识别异常抗原物质而激活细胞和体液免疫应答,在HLA三类抗原中,其中HLA-DQ的作用更大[8]。二、 糖尿病合并肺结核临床及胸部影像学特点:1、在糖尿病合并肺结核病人有临床症状表现的多见,一般易出现咳嗽、咳痰、低热表现,盗汗乏力亦时有发生,时有咳痰带血表现。2、胸片多呈大片状密度增高影,呈浸润型改变,范围广,常侵犯多个肺野、干酪改变多见、排菌量高,播散明显,形成空洞几率高,传染性强,常易于肺炎、肺化脓症表现混淆,时有团块状改变与肺癌不易区别,这与糖尿病合并肺结核易形成干酪团有关。三、 糖尿病合并肺结核诊断特点:糖尿病临床确诊,伴有午后发烧,同时有胸部影像学改变,首先想到糖尿病合并肺结核的可能,同时需积极排除肺炎及其他特殊细菌感染,如:霉菌、克雷伯氏菌、军团菌的可能;OT实验在这组病人常常不典型,尤其老年病人;多次查痰抗酸染色,普通菌、真菌培养;纤支镜刷检、咬检是确诊的金指标;及时注意洞察胸片的演变情况。四、 糖尿病合并肺结核的治疗:在抗结核治疗中首先要控制好血糖,每日三餐餐前、餐后监测血糖,调整胰岛素用量,这是控制好肺结核的关键;当结核病的急性期度过后,血糖控制平稳,可逐渐减少胰岛素用量,酌情加用口服的降血糖药物,停用胰岛素。另外,糖尿病易合并周围神经炎、糖尿病肾病、免疫功能的降低,积极观察药物不良反应、毒性非常关键,一旦出现,即可停用相关药物。肾功能损害的病人,则需减少药量,以防损害加重。抗结核治疗的同时,积极加用免疫调节剂,对糖尿病合并结核病的预后有重要意义。 第三节 人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病一、 流行病:众所周知,人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病(HIV/AIDS,Humanimmunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome)病人是结核病的高发人群,发生结核病的概率是HIV(-)/PPD(+)者的30倍。80年代末,90年代初多起AIDS并发的耐多药结核病的爆发流行,更增加了AIDS并发结核病的治疗难度。二、 发病机理:HIV(+)者结核病发病方式有三种可能:内源性复燃、外源性再燃、原发感染;HIV(+)易感肺结核病,同时结核分枝杆菌感染可加剧HIV感染的病程。AIDS顾名思义:HIV侵入人体,识别CD4╋细胞,导致CD4╋细胞耗减,继而导致巨噬细胞、细胞毒T细胞、NK细胞、B淋巴细胞功能低下,CD4╋细胞在抗结核免疫中重要性十分明显,HIV感染后CD4╋细胞急剧减少时,使机体对结核杆菌的杀伤力显著下降,结核菌大量繁殖而导致发病;尤其重要的是巨噬细胞抑制结核分枝杆菌生长的能力降低,结核肉芽肿形成受抑,感染进一步波及淋巴结(肺门、纵隔)乃至血播,结核性胸膜炎、腹膜炎、脑膜炎。三、 HIV感染导致结核病的组织病理学特点:概括为三个不同时期:1、HIV感染早期:病人尚有较好的免疫功能,可产生典型的肉芽肿应答,结核病灶有许多高CD68丰富的胞浆的上皮细胞样巨噬细胞及朗汉斯巨细胞团,有成群CD4╋细胞,病灶内结核菌数量少。2、HIV感染中期:CD4╋淋巴细胞减少,细胞免疫功能下降,病灶中朗汉斯巨细胞明显减少,其中含CD68丰富的胞浆的上皮细胞样巨噬细胞更加缺如,活化巨噬细胞数减少,消弱了胞内杀菌作用,干酪坏死区扩大,结核菌繁殖增多,这时为中度免疫低下期。3、HIV感染晚期:即AIDS末期,该期几乎都是粟粒性或播散性,无反应性结核病,病灶内无上皮样巨噬细胞及朗汉斯巨噬细胞,化脓及凝固性坏死代替典型肉芽肿反应。病灶内极少CD4╋淋巴细胞,而有无数结核菌,这时为重度免疫抑制的无反应期。四、 HIV(+)者结核病人临床诊断特点:症状不典型,AIDS常易发生各种机会感染,易使合并结核时造成误诊,延误治疗;X线表现不典型,肺结核发生在HIV早 期与HIV(-)X线相似,如发生在HIV中晚期,则X线以中下野常见,两肺弥漫性、粟粒性病变多见,空洞少见,肺门、纵隔淋巴结肿大多见,也可有间质受累,常见有胸膜、心包等多浆膜腔结核病积液;痰MTB检出率低,胸片显示病灶范围较大;播散性结核、肺外结核多见;OT实验阳性率低。五、 治疗:结核病并发HIV/AIDS时的基本治疗路线有两种:(1)此时患者往往已经开始接受抗结核治疗,如果化疗方案中有利福平(RFP)时则暂时不考虑抗病毒治疗,强化期过后再考虑抗病毒治疗;(2)如果抗结核化疗方案中没有利福平或使用含利福布丁(RFB)的化疗方案,一开始就可以进行抗病毒治疗。利福平和抗病毒制剂不宜同时使用,利福平可加快肝脏细胞色素P450通道,降低抗病毒制剂的血药水平。如同时应用则需加大抗结核药物剂量。结核病并发HIV/AIDS抗结核治疗风险加大:首先药物毒性反应较 HIV(-)性者明显增多,过敏反应亦增多;耐药结核病的发生明显多于HIV(-)者。据报道,针对这一问题可考虑采取以下措施[9]:(1)停止抗病毒治疗,使用正规的含RFP的短程化疗方案;(2)强化期用利福平,巩固期使用INH、EMB等抗结核药物替代RFP,同时在巩固期引入抗病毒治疗;(3)抗病毒和抗结核治疗同时进行,但使用9个月的抗结核化疗方案,并用利福布丁(RFB)代替RFP。 第四节 肝炎肝脏疾病是临床的常见病、多发病,易形成慢性改变,如病毒性肝炎、酒精性肝炎、胆汁淤积性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎等,当结核病与各类肝炎同时发生时,使临床治疗的难度明显加大,药物毒性反应增强,易造成肝脏损伤加重、肝衰竭、结核病扩散,积极分析其发生机理,防患于未然将有助于此类病人的病情稳定,直至康复。一、致肝功能不全的病因:(1) 肝炎病毒:分为甲乙丙丁戊型肝炎,可演变为慢性活动性肝炎、肝硬化、肝癌。(2) 化学性致病因素:药物及毒物,如:氯丙嗪、异烟肼;工业毒物中以锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等对机体的影响以肝损害最为严重,称之为向肝性毒物。(3) 酒精:可引起脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化。(4) 营养:营养不良、饥饿能增强毒物对肝脏损伤作用,减低肝脏的解毒作用。(5) 变态反应性肝损伤:过敏反应性肝损伤、自身免疫性肝损伤。(6) 机械性胆汁淤积性肝损伤:各种原因所致的肝内、肝外胆汁淤滞;胆管、胆道慢性梗阻所致的胆汁淤滞性肝脏病变。二、肝细胞损伤发生机制:(1) 自由基、脂质过氧化反应与肝细胞损伤:正常情况下,体内存在的自由基清除系统,包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等,产生的少量自由基不会引起损伤。然而当自由基产生的量超过清除系统能力时即可引起肝细胞损伤。(2) 缺血缺氧与肝细胞损伤:肝窦为肝脏的毛细血管系统,是一个巨大的容血库,各种原因造成的门脉高压中,肝血流量可降至正常的2/3~1/2。肝窦增厚、闭塞使肝内微循环发生变化,使肝细胞变性坏死,纤维组织增生并伸入肝窦,致肝硬化。肝血流量的下降致使肝脏细胞膜、线粒体、溶酶体发生变化,离子流改变。(3) 细胞因子与肝细胞损伤:肝组织中有大量的Kupffer细胞,当肝细胞遭受肝炎病毒感染或内毒素刺激时,Kupffer细胞大量增殖并释放大量的TNA,进而加重肝细胞损害,内毒素激活Kupffer细胞所释放的TNA,激活中性粒细胞并黏附至肝窦内皮细胞,产生和释放自由基,使肝细胞膜和细胞器膜发生脂质过氧化而损伤肝细胞。 (4) 花生四烯酸代谢异常:花生四烯酸是体内三种不饱和脂肪酸之一, 是细胞膜脂质的重要组成部分,上述因素均可激活细胞膜的磷脂酶A2,催化花生四烯酸的解离,在酶的作用下代谢产生前列腺素(PGs),血栓素(TXA2),白三烯(LTs),三者均在急、慢性肝细胞损伤中起重要作用,可破坏肝细胞膜的稳定性,造成损伤。三、肺结核与肝炎的关系:(1) 肺结核合并各型肝炎,治疗棘手,抗结核药物应用易加重肝炎的不稳定性,肝功能异常,使旧病复发,肺结核不易控制,造成扩散。(2) 肺结核治疗过程易形成药物性肝炎,主要抗结核药:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均可造成肝脏毒性,致肝功异常,甚至肝衰竭,使肺结核病的治疗终止,加重病情。四、肺结核病合并肝炎的治疗:首先明确肺结核合并肝炎的性质,病毒性肝炎则积极抗病毒治疗,保肝护肝;肝脏有基础病变,如:脂肪肝、酒精肝、营养不良性肝病,则去除病因,针对性治疗;对于化学性致肝毒药物,应避免化学毒物的侵犯;抗结核药物易引起药物性肝炎、肝损伤,可酌情两化、三化抗痨,积极应用解毒药物,如:肝泰乐、谷胱甘肽等,保护肝细胞、细胞器膜的药物,如硫普罗宁、强力宁、肝力欣;出现肝衰竭时,可加用促肝细胞生长因子。 抗结核药物的不良反应 目前,为避免结核耐药性的产生,抗结核药物多采用联合用药方式,首先增加了药物排泄器官的负担,再者各药药性不同,同时应用时药物副作用的叠加,药物相互作用均可增加不良反应的发生几率;所以积极探讨抗结核药物的不良反应发生原理,对于临床有目的的针对性治疗有重要意义。1、抗结核药物不良反应发生的可能性原理:(1)抗原性强,如RFP因在三药中抗原性最强,所以有人通过测定病人的血清发现,有RFP副反应者的血中利福平抗体阳性率,明显高于无副反应及正常对照组,推测RFP的副反应亦与变态反应有关[11]。临床在应用抗结核药物时,比INH、PZA更常见因RFP所致的胃肠道反应、过敏性反应,如恶心呕吐、皮疹、血卟啉病、流感、狼疮、血小板减少性紫癜、哮喘、过敏性休克、肝衰等。(2)药物代谢过程中毒性的产生:药物毒性作用机体通过酶系统与非酶系统产生自由基,后者能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化作用,并因此形成包括醛基(丙二醛MDA)在内的脂质过氧化物;超氧化物歧化酶(SOD)对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要作用,此酶能清除超氧阴离子自由基(O2-)保护细胞免受损伤;谷胱甘肽(GSH)是一种低分子清除剂,它可清除O2-、H2O2、LOOH,是GSH-PX和GST两种酶类的底物,缺乏或耗竭GSH会促使许多化学物质或环境因素产生中毒作用或加重其中毒作用,这可能与增加氧化损伤有关,因而GSH的量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。(3)药物清除缓慢:抗结核药物主要在肝肾排泄,常用抗菌素的排泄速度较快,半衰期短,而主要抗结核药物的半衰期较长,影响代谢产物的排泄,造成毒性;如:利福平,其蛋白结合率高,半衰期长,同时其代谢过程中存在肝肠循环,所以易产生毒性。(4)中间产物作用:异烟肼的代谢中间产物-肼与利福平的代谢产物-乙酰基结合,产生乙酰肼,其对肝脏、肾脏有肯定的毒性。(5)酶诱导作用:利福平的诱导活性,使部分药物的疗效减低,排泄增加;另外RFP对肝酶cyp4503A4有诱导活性,使INH、RFP合用毒性增加;能促使与之合用药物的排泄,而需增加药物的剂量,如RFP可以减弱口服抗凝药的作用,缩短降糖药的半衰期,促进麻醉药的排泄,使这些药物临床疗效降低。存在P450酶诱导剂时,异烟肼的代谢产物、活性中间体在单位时间内明显增加,使肝脏毒性明显增大。Runge等[12]观察到肼、苯乙肼、肼苯酞嗪对大鼠肝脏、肾脏的毒性与P4502E1介导氧化反应产生的自由基有关,其中肾脏表达P4502E1为著,损害亦比肝脏明显。Sarma Noda等[13]证明,利福平对异烟肼代谢物中乙酰异烟肼、乙酰肼、二乙酰肼的血药浓度没有很大影响,但可诱导细胞色素P450酶参与肼的脂质过氧化损害过程。2、抗结核药物常见的不良反应类型:常有胃肠反应,变态反应,如:发热、皮疹、皮肤瘙痒、流感症候群;末梢神经功能障碍;如:手足麻木、手足发热、肌肉抽动、抽搐等;前庭功能障碍,肾功能损害多见于氨基糖甙类抗生素;中枢神经障碍,如:不安、淡漠、无欲、抽搐,多见于异烟肼(INH)、左氧氟沙星、加替沙星;关节障碍,见于吡嗪酰胺(PZA);肝功能损害,多见于对氨基水杨酸、结核氨、利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺。3、 主要抗结核药物:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的毒性尤应重视。目前研究表明:尤以肝脏损害最为明显、普遍:3.1异烟肼的代谢产物:乙酰异烟肼、肼二者直接或间接引起肝脏损害,在大剂量时除因神经损害外,肝脏损害亦较为明显。Mitchell 等[14]提出异烟肼的代谢产物乙酰肼一部分在P450酶催化下形成活性中间体(乙酰偶氮或乙酰正离子和乙酰游离基)可与肝细胞内的大分子共价结合,或与GSH共价结合破坏肝细胞;另一部分继续水解成肼,肼可以直接与肝细胞发生过氧化反应,引起肝脏损伤。3.2利福平因蛋白结合率高,存在药物的肝肠循环而延长了药物的半衰期,同时竞争性抑制胆红素的排泄,利福平易致变态反应,所以其本身即是肝脏毒性药物,可致黄疸和肝细胞坏死,黄疸发生率达5-7%。王建刚等[9]研究利福平诱导P450酶,使异烟肼的代谢加快,乙酰肼的浓度增加,继而大量肝脏毒性物质与生物膜发生脂质过氧化,损害线粒体膜上的Ca2+-ATP酶,使细胞内及线粒体内Ca2+过多,影响ATP的代谢,导致肝细胞变性坏死;如果需要了解特异性细胞色素P450酶亚型表达情况,则应进一步从分子水平揭示其原理。3.3吡嗪酰胺的肝脏毒性,早在它发现的初期就为人们所认识,每日一次口服不能耐受,而改为分次口服,疗程亦缩短。因其为半杀菌药,所以经常要与异烟肼、利福平合用,更增加了抗结核治疗过程中的肝毒性的发生。李汝安等报道:应用含异烟肼、利福平方案抗结核治疗致肝损害率为25.8%;杨洪芹等报道:应用含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案抗结核治疗组,肝损害发生率高于应用异烟肼、利福平方案治疗组;方毅敏等[观察531例初治结核病患者执行含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案后出现肝损害231例,肝损害率高达43.5%。4、药物代谢及相互作用的分子机制与肝毒性增加的关系 药物的生物转化一般均在肝脏中进行,通过肝脏的第一时相:氧化、还原、水解反应;第二时相:结合反应,然后排出体外。生物转化中最重要因素有:遗传多态性、与其它药物合用、疾病和年龄,这些因素可影响药物的有效性、药理作用和毒性。4.1细胞色素P450(CYP450)酶的遗传多态性:指不同基因型导致的病人个体间药物生物转化的差异,这种不同与可遗传的常染色体的隐性特征有关,其代谢药物的能力明显不同,可分为快代谢型和慢代谢型,表现的毒力亦有不同。CYP2E1在人及啮齿类动物中主要参与乙醇、丙酮、氯仿等小分子化合物的代谢,可被乙醇等小分子化合物诱导。推测在抗结核药损伤的肝脏细胞中可能亦有显著的CYP2E1表达。3.2抗结核药物相互作用与毒性关系:改变药物生物转化反应最常见的两种原因是药物对CYP酶的诱导和抑制。酶的诱导和抑制数量有个体差异,诱导剂的剂量,具体的年龄,基因型,合用的诱导或抑制剂,以及肝脏功能都对其有影响。酶的诱导可增加生物转化率,从而降低药物的浓度。5.如何判断引起不良反应的药物:在联合用药的化疗方案中,要判断是某种药或某种药引起的不良反应,临床常用诱发试验。直接诱发试验:即发生不良反应后,停用全部药物,待反应消失后,由一种药物开始应用,数周后无不良反应发生,再试用另一种药品。如有反应,即可判断为此药引起不良反应。不良反应消失后,再试用另一种药有无不良反应,如此的反复进行,即可查出不良反应药物来。间接诱发试验:可停用引起不良反应的可疑药物,如停药后不良反应消失,即可证实为引起不良反应的药物。诱发试验虽能较可靠地确定致敏性药物种类,但具有一定危险性,甚至可造成死亡,故应严密慎重地进行。对试用有可能发生过敏性休克的药物时,更应在作好应急措施情况下进行。临床在作诱发试验时,往往应用药量偏高,如使用与原药量相同剂量,甚至超过常用剂量者,更是具有一定危险性,值得引起重视。诱发试验药量以常用量1/5左右开始,如无反应可加到1/3~1/2原用量,较为稳妥。斑巾试验,地抗结核药物过敏反应的致敏原的诊断有使用价值,较为安全可靠。6.发生不良反应时的停药问题不良反应有轻有重,重者可危及生命,故应根据反应的轻重立即作出判断及决定。出现下列不良反应立即停药:过敏性休克、流感症侯群、皮疹、紫瘢、高热、黄疸、急性肾功能衰竭等。除轻微皮疹可以在皮疹消退后严密观察下再进行试用药物外,其他反应则不能再试用药物,以免发生更严惩甚至不测的反应。有下列情况时应暂时停药:视力逐渐减退;眩晕逐渐增强,平衡功能失常,步行蹒跚;听力逐渐减退;胃肠反应严重,肝功能SGPT逐渐上升;尿中出现蛋白、管型、红、白细胞;精神神经症状逐渐加重;皮疹逐渐增多。以上症状有明显改善或消失,可考虑试用,决定恢复用药与否。抗结核药物不良反应的处理一、药物不良反应的脱敏方法:抗结核药物的不良反应许多是由于机体变态反应所致,在必须使用抗结核化疗的前提下,临床常对可疑药物采用脱敏疗法。脱敏是对发生变态反应或毒性反应的病人,在反复给以小剂量的可疑药物后,其过敏状态或病理状态得以缓解或不发生的现象。脱敏的机制可能为给小剂量的特异抗原后,刺激病人机体产生一种属于1gC的封闭抗体,这种抗体与1gE抗体争夺抗原,从而减轻或避免变态反应的发生。在脱敏的初期过敏反应还可能出现,接着,封闭抗体的作用逐渐明显,1gE抗体被逐渐利用而减少,从而达到脱敏作用。连续低度的抗原—抗体反应的结果,导致组胺和其他药理活性物质释放暂时减少或缺乏。脱敏获得成功,可使某些抗结核药物得以继续使用,避免中断治疗;脱敏高精尖可能引起严重过敏反应甚至死亡。因此,必须慎重施行,掌握正确方法。二、过敏性休克的处理 过敏性休克多为突发,常在用药后5~30min内发生,少数病人在继续用药过程中发生。表现如一般药物过敏性休克,胸闷、气紧、心悸或不安,血压下降;也可有抽搐、昏迷、大小便失禁等。立即以1:1000mg+5%葡萄糖1000ml静滴。可推注10%葡萄糖酸钙10~20ml。静滴升压药如多巴胺、阿拉明、去甲肾上腺素等维持血压。三、药物性皮疹的处理: 常用抗结核药物几乎都有引起皮疹的不良反应,尤以INH、PAS、TB1、SM、RFP、1314、1321较为多见。皮疹表现形式多种多样,常见皮肤瘙痒,可有药物热、严重者可致剥脱性皮炎,危及生命。(1)轻度:可用抗过敏药,如扑尔敏、息斯敏、葡萄糖酸钙等,外用止痒药。无须停药,严密观察下继续应用原抗结核药物,往往皮疹可逐渐消退。(2)中度:可有明显水肿、出血点、上疹广泛密集、融合成片,伴发热,应立即用所有可疑抗结核药物;除服用抗过敏药物外,可加用皮质激素,酌情采用口服或静脉给药。(3)重度:出现剥脱性皮炎、出血性皮疹应立即抢救处理。抗过敏的同时应用大剂量维生素C,补液,静脉输注足量皮质激素,严重者可输血浆或全血。激素应在症状完全控制、皮疹消退、体温正常后方可逐渐减量,剂量减至最小时再维持5~10天,切忌快速减量或停用,以免症状反跳。此时由于机体仍处于高度过敏状态,很易诱发同时对多种药物过敏,因此应尽量减少用药种类。四、对肝脏损害的处理:常用抗结核药物对肝脏的损害有毒性与过敏反应两类,前者与药物剂量有关,可以预测;后者为特异反应,难以预测,很少与剂量有关。常用抗结核药物如:INH、RFP、TB1、PZA、1314(1321)Th、PAS等都可对肝脏发生损害,因此,当发生肝脏损害时,应加以识别系某药、或多药,以便处理。临床上药物性肝炎与病毒性肝炎常难区分,甚至活检也难鉴别。我国系乙型病毒性肝炎的高发地区,乙型肝炎病毒标志物乙肝表面抗原(HbsAg)携带者约有1亿人;小三阳(HbsAg、抗-Hbe、抗-HBc阳性)、大三阳(HbsAg、HbeAg、抗-HBc阳性)变常见到。单纯HbsAg阳性多为慢性迁延性肝炎(CPH),肝细胞均有不同程度的改变,甚至出现肝细胞点状坏死。乙肝病毒标志物小三阳、大三阳者,说明病毒复制、往往有肝细胞、肝功能损害。HbsAg阳性者在抗结核治疗过程中肝损害发生率高,约为50%,而阴性者仅为2.4%,故此类病人用药要特别谨慎,用药前中均应常规检查肝功能试验。肝功能损害明显、伴有黄疸之急性肝炎或慢性肝炎应暂缓抗结核治疗,或选用无肝毒性的药物组建化疗方案。治疗过程中,发现SGPT轻度升高(改良赖氏法,<100U=又无症状者,可在保肝治疗下,继用原治疗药物,严密观察。虽SGPT<100U,均应停药,给以保肝治疗,待SGPT恢复正常后再考虑能否结用原药。治疗过程中若出现黄疸,则应立即停药。常用保肝治疗药物有肌苷(0.4~0.8g每日3次,静脉注射或滴注每次0.2~0.6g每日1~2次);联苯双酯(每次25~50mg。每日三次)等。5减轻或避免不良反应的发生(1)减少用药量:为了减少SM对第8对颅神经的损害,将SM用量由1.0/d减至0.75/d;为了减轻RFP对老年人的不良反应,将RFP用量减半,INH每日用量由300mg减至200mg。动物实验证明老龄动物用以上相应药量与年轻动物的血中药物浓度相一致。(2)改变用药途径:PAS口服引起胃肠反应可改用静脉注射可以减轻胃肠反应;肌注KM因药物局部的刺激引起疼痛,可以将KM改为静脉滴入。(3)改变用药时间:将对胃肠道有刺激反应的药物如PAS、TB1、134(1321)Th,改为睡前口服可减轻不良反应。(4)使用对抗不良反应药物:PAS有胃肠反应可以服用小苏打;PZA引起关节疼痛可加服丙磺舒或阿司匹林。为了减轻SM、KM的不良反应,可以在注射此类药物的同时每日肌注维生素B1100mg,口服维生素AD丸,每日3丸有保护听力、减少前庭功能损害的作用。(5)改变用药方法:饭前服药改饭后1h,以减轻胃肠反应,SM、KM每日注射可改为隔日注射或每周两天用药。(6)白头翁、山莨菪碱、银杏叶醇提取物等中药及有效成分,能中和异烟肼与利福平所致肝毒性。硒和维生素E也是公认的抗氧化物质:硒是GSH-PX酶的活性部位,其可大幅提高GSH-PX的活性;而维生素E可直接与自由基结合,从而中止自由基的链式反应,抗氧化作用更为显著。(7)谷胱肝肽的活性巯基有重要的细胞生化作用,能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用,还与超氧化物歧化酶有相似作用,有效清除氧自由基,使药物性肝损害肝细胞恢复稳定,保护肝细胞膜[17];硒和维生素E也是公认的抗氧化物质:硒是GSH-PX酶的活性部位,其可大幅提高GSH-PX的活性;而维生素E可直接与自由基结合,从而中止自由基的链式反应,抗氧化作用更为显著。在抗痨治疗中,营养状态、急慢性肝病,伴有合并症等等,易致肝脏损害,必要时在肝功能化验未出现异常之前加用抗脂质过氧化反应的药物,避免三药合用,引起肝脏损害的发生。[1]李玉瑞,矽肺发病机理的研究.中华流行病学杂志,1991,385-402[2]林松柏,沈梅,孙西玲等.上海市肺结核患者并发糖尿病的流行病学特征,中华结核和呼吸杂志,1998,21(8):504-506[3]蒋国彦主编.实用糖尿病学.第一版.北京人民卫生出版社,1992:277-279[4]李秀钧,董砚虎,程丽霞,等.糖尿病的研究进展-第十六界国际糖尿病联盟大会纪要.中华内分泌代谢杂志,1998,14(2):72[5]Charles 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